生物显微技术书写“冰封奇迹”（科技大观）

清华大学生命科学学院教授施一公研究组不久前在国际顶级期刊《科学》上发表了重要的科研成果——剪接体的高分辨率三维结构。工欲善其事，必先利其器。这项举世瞩目的研究成果背后，站着一个默默无闻的英雄——冷冻电子显微镜。

生物学史，可以说是显微镜的发展史。17世纪中叶，英国科学家胡克使用诞生不久的显微镜观察软木塞，发现了植物细胞，开启了近现代生物学的大门。此后，显微镜的放大能力和成像质量不断提升，人类对细胞的认知也随之深刻和全面。20世纪中叶，美国生物学家沃森和英国物理学家克里克利用X射线晶体学发现了DNA（脱氧核糖核酸）双螺旋结构，人类的观察极限从亚细胞结构推向了分子结构。这是光学成像时代。

然而，在分辨率不断提升的同时，光学成像的一些问题也暴露出来。光成像的载体是光波，它的波长决定了一套显微设备的分辨率极限。为了达到原子级别的分辨率，波长必须被压缩到一个很小的范围，此范围内的光波被我们称作“X射线”。可是，X射线是个不听话的孩子，不能被透镜“驯服”，成像困难。最麻烦的是，X射线非常挑剔，只能用来对晶体进行研究。一块铁，天然就是晶体，可生物大分子在溶液当中我行我素、独来独往，形成晶体的可能性微乎其微，结晶往往需要细致地搜索几十亿种复杂的条件，这个过程有时会长达数十年。

电子显微镜在这种背景下应运而生。电子质量小，比X射线乖巧，可以被电磁场“驯服”，方便成像。电子波长也非常小，天然具有极高的分辨能力。在电子显微镜下，生物大分子不必先完成结晶，在溶液中就可被直接观察，这大大简化了研究工作。唯一的问题是，蛋白质在水溶液中因受到水分子撞击而移动，就像不听话的孩子在拍照的时候跑来跑去，照不清楚。为了增加成像的清晰度，科学家们尝试了各种办法，最为成熟的便是低温快速冷冻技术——顾名思义，把水冻成冰，蛋白质就被固定住了。但不要小瞧这个“冷冻”，千分之一秒就把水冻到了约零下180摄氏度，被快速冷冻的水都没来得及形成冰晶，就直接被冻到了“玻璃态”——玻璃态的冰相比较我们日常见到的冰晶，分子结构较为松散，不容易伤害被观察的娇嫩的蛋白质。

冷冻电镜技术实际上已经存在几十年了，为什么现在才慢慢被公众所认识呢？这是因为从理论到工程实现，需要漫长而艰苦的实践过程。自2013年，华人科学家程亦凡开启了冷冻电镜生物学的原子分辨率时代，到如今施一公教授惊艳世界的冷冻电镜成果，短短两年时间终于绽放了光彩。这个并不年轻却朝气蓬勃的领域，还会给我们带来什么样的惊喜呢？让我们拭目以待。